Il Trapianto di Microbiota Fecale: una nuova frontiera

Cos’è il Microbiota Fecale e Perché è Importante?

Nel nostro corpo, il microbiota si trova nell’intestino, sulla pelle, sui capelli, nella cavità orale, nei polmoni, negli organi genitali (vagina), nelle narici, nella cavità oculare e nel canale uditivo.

Il microbiota intestinale, tuttavia, è il più esteso (rappresenta circa il 70% del totale). Il microbiota di ogni individuo è esclusivo e rappresenta, quindi, una vera e propria impronta biologica, capace di contraddistinguerci gli uni dagli altri. È costituito da più di 100 trilioni di microrganismi, come batteri, virus e funghi. I microrganismi che compongono il microbiota sono addirittura dieci volte più numerosi rispetto alle cellule del nostro organismo.

Fino a poco prima del 2000, veniva chiamato “flora intestinale”, perché erroneamente si pensava che i microrganismi dell’intestino appartenessero al regno vegetale. Lo scienziato americano Jeffrey Gordon propose poi di adottare la terminologia “microbiota intestinale”, che è tutt’ora in uso.

Questo “giardino segreto” svolge un ruolo fondamentale nella digestione, nel sistema immunitario e persino nel nostro umore. Il microbiota intestinale è, infatti, composto da batteri buoni (ad esempio Bifidobatteri e Lactobacilli) e da batteri cattivi (ad esempio Enterococcus faecalis e Clostridium difficile). È fondamentale per la salute del nostro corpo che i microrganismi buoni e cattivi vivano in equilibrio (condizione definita eubiosi). Se questo equilibrio viene alterato, si instaura uno stato di disordine (definito disbiosi) che è correlato non soltanto a malattie dell’apparato digerente, ma anche a diabete e obesità, dermatite, malattie cardiovascolari, neurologiche, psichiche ed oncologiche, solo per citarne alcune

Alcuni ceppi batterici del microbiota intestinale svolgono funzioni benefiche. Innanzitutto, i ceppi indigeni ostacolano la colonizzazione dell’intestino da parte di nuovi microbi, tra cui quelli patogeni. Poi, alcuni batteri sintetizzano sostanze utili (per esempio vitamina K) e digeriscono molecole complesse, producendo nuove molecole che possono essere utilizzate dal nostro organismo.

Gli acidi grassi a catena corta prodotti dai batteri intestinali, specialmente l’acido butirrico, sono utili a mantenere in salute l’intestino, proteggendolo dalle infiammazioni e dall’insorgenza di tumori. Inoltre, il microbiota mantiene in «allenamento» il sistema immunitario. Non a caso, il 70% delle cellule immunitarie si trova proprio nell’intestino. Il microbiota agisce come una vera e propria barriera contro gli agenti patogeni che vengono a contatto col nostro tratto digerente. Inoltre, stimola e aggiorna costantemente la risposta immunitaria per far sì che tolleri la presenza dei suoi microrganismi, riconoscendoli come alleati.

Alcune sostanze prodotte dal microbiota intestinale sembrano coinvolte nella regolazione dell’appetito e nell’aumento di peso. Diversi studi suggeriscono che il rapporto tra Bacterioides e Firmicutes sia un fattore importante per l’obesità.

È stato dimostrato che il microbiota intestinale è influenzato dall’età. Il microbiota nelle prime fasi di vita è costituito da pochi microrganismi, essenzialmente quelli ereditati dalla mamma con il parto. Il tipo di parto (naturale o cesareo) influenza la sua composizione.

Dopo la nascita il microbiota cambia, diventando più sensibile ad agenti esterni, come l’alimentazione ed i farmaci e la colonizzazione dell’intestino. Intorno ai 2-3 anni, inizia a subire delle trasformazioni che lo portano ad assomigliare sempre più a quello di un adulto, caratterizzato da una struttura molto complessa, composta da un numero elevato di microrganismi che coesistono in equilibrio tra di loro.

Negli anziani il numero e l’abbondanza dei microrganismi contenuti nell’intestino diminuisce, minacciando la preziosa condizione di “eubiosi”. Questa riduzione è spesso associata a cambiamenti nell’alimentazione e nello stile di vita che sopraggiungono con l’avanzare dell’età: il calo di appetito, le difficoltà nella masticazione, l’assunzione di farmaci e la riduzione dell’attività fisica possono essere fattori associati a questi cambiamenti.

Altri fattori che influenzano il microbiota intestinale di un individuo sono il suo patrimonio genetico, il luogo in cui vive, l’alimentazione, lo stress, l’uso di farmaci (come, ad esempio, i farmaci a base di cortisone, gli inibitori di pompa protonica, gli antibiotici), la scarsa attività fisica, le infezioni, le allergie, il fumo e l’alcol.

Sono molti i ricercatori che stanno studiando il ruolo del microbiota nelle malattie e come intervenire a scopo preventivo o curativo. Teoricamente, arricchendo il microbiota intestinale di batteri «buoni» a scapito dei batteri «cattivi», si promuove un buono stato di salute. Tuttavia, non può esistere un microbiota ideale uguale per tutti: i geni e le caratteristiche individuali hanno un ruolo determinante.

Studi sull’uso dei prebiotici (sostanze che promuovono la crescita dei batteri «buoni», come per esempio l’inulina) hanno mostrato che la risposta è personale e dipende dalla composizione iniziale del microbiota intestinale. L’industria dei probiotici è in fiorente attività, eppure i dati sull’efficacia dei probiotici in condizioni patologiche non sono consistenti tra loro, a indicare che non si tratta di un tipo di intervento generalizzabile. 

Plasmare il microbiota solo modificando l’alimentazione appare ancora molto complicato. Ecco perché da qualche decennio si sono moltiplicati gli studi sulla possibilità di trapiantare il microbiota di un individuo sano in soggetti la cui disbiosi è implicata in gravi manifestazioni di alcune patologie. Il trapianto di microbiota fecale (FMT) è ormai una realtà.

Il Trapianto: Un “Travaso” di Salute

Il trapianto di microbiota fecale (FMT, dall’inglese Fecal Microbiota Transplantation) è una procedura medica che consiste nel trasferire materiale fecale da un donatore sano a un ricevente. In pratica, si tratta di “travasare” un microbiota sano per ripristinare l’equilibrio alterato di un altro individuo.

Contrariamente a quanto si possa pensare, questa pratica medica ha origini molto antiche. Il medico cinese Ge Hong, vissuto nel 300 d.C. (circa 1700 anni fa) lascia un testo scritto relativo alla somministrazione di una “minestra gialla” (preparata con feci essiccate di un individuo sano) a pazienti affetti da diarrea o da avvelenamento, testimoniando il perfetto recupero della salute da parte dei pazienti.

La letteratura riporta una pratica simile da parte di veterinari in epoca Rinascimentale. Più recentemente, nel 1958, 4 pazienti affetti colite pseudomembranosa, verosimilmente causata da 
Clostridium difficile, furono curati da clisteri di materiale fecale sano.

L’FMT è attualmente raccomandato per la sua documentata efficacia solo per il trattamento di infezioni da Clostridium difficile resistente a terapia antibiotica, sebbene si stiano moltiplicando gli studi che ne documentino i benefici anche per numerose altre condizioni patologiche:

• Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, inclusa Colite ulcerosa e Morbo di Crohn
• Sindrome dell’Intestino irritabile
• Obesità
• Malattie epatiche
• Diabete
• Allergie alimentari
• Disturbi dello spettro autistico
• Ansia e Depressione
• Sclerosi multipla

Mentre appare intuibile il meccanismo virtuoso in base al quale un microbiota sano determini il miglioramento nelle patologie intestinali, vale la pena soffermarsi su quello che determina, in base agli studi, il miglioramento nelle altre condizioni patologiche.

Obesità/Diabete – Uno dei primi studi che confermava il rapporto tra microbiota, incremento ponderale e obesità è datato 2006. In quello studio si dimostrava che il trapianto di microbiota da topi obesi in topi germ free, cioè del tutto privi al loro interno di qualunque microrganismo, determinava nei topi trapiantati un aumento di peso. L’incremento ponderale non si osservava quando, a parità di assunzione di cibo, veniva trapiantato nei topi germ free microbiota di topi non obesi.

A quello studio del 2006 ne sono seguiti altri che hanno dimostrato come i batteri costituenti il microbiota “obesogenico” possiedano enzimi capaci di indurre digestione di zuccheri complessi che, senza quei batteri, sarebbero indigeribili, e quegli zuccheri aumentano l’energia disponibile per l’ospite.

Nel dettaglio, il microbiota influenza la digestione per idròlisi dei carboidrati indigeribili trasformandoli in acidi grassi a catena corta (acido butirrico, acido acetico, acido propionico). L’acido butirrico e il propionico (prodotti dalla famiglia dei Bacteriodetes) hanno un effetto anti-obesogenico, mentre l’acido acetico (prodotto dai Firmicutes) ha effetto opposto. L’acido butirrico stimola il rilascio, da parte delle cosiddette ‘cellule L’ dell’ileo-colon, delle ‘incretine’ ovvero ormoni prodotti dopo i pasti a livello gastrointestinale, capaci di esercitare un’importante funzione di controllo sulla glicemia aumentando la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, rallentando lo svuotamento gastrico e dunque rendendo più “soft” la curva glicemica postprandiale, e diminuendo l’appetito.

Si comprende da questo come il microbiota che abita il tratto intestinale possa influenzare in senso positivo o negativo il metabolismo, l’utilizzo degli zuccheri ma anche dei grassi e, quindi, favorire o meno l’obesità.

Malattie epatiche – L’encefalopatia epatica (HE) è una complicanza frequente e grave sia della malattia epatica cronica che dell’insufficienza epatica acuta, come anche di uno shunt porto-sistemico. L’HE causa uno stato simile alla demenza: si manifesta con un ampio spettro di anomalie neuropsichiatriche, da alterazioni subcliniche (lieve deterioramento cognitivo) a disorientamento, confusione e coma marcati. L’onere clinico ed economico dell’HE è considerevole e contribuisce notevolmente a compromettere la qualità della vita, la morbilità e la mortalità.

Il trattamento principale dell’HE è costituito da disaccaridi non assorbibili come il lattulosio e la rifaximina. Studi clinici evidenziano il ruolo centrale del microbiota intestinale della disbiosi nella fisiopatologia dell’encefalopatia epatica. Ciò può essere particolarmente importante per i pazienti immunocompromessi che sono a maggior rischio di trasmissione di infezioni.

Allergie alimentari – Da tempo è noto che il microbiota svolga un ruolo importante nel favorire la tolleranza immunologica nei confronti delle proteine presenti nell’intestino tra cui quelle alimentari. Questo processo che fa sì che non si instauri un’allergia alimentare verso qualsiasi alimento ingerito, salvaguardando in questo modo la nostra sopravvivenza.  Gli esperimenti su topi hanno contribuito ad individuare con precisione i ceppi batterici del microbiota capaci di favorire la tolleranza agli alimenti, aprendo così per il futuro la possibilità di prevenire e curare l’allergia alimentare con la loro somministrazione.

Nasce così un nuovo tipo di terapia: la “Batterioterapia”. I ricercatori hanno allestito due composizioni di batteri protettivi, in ciascuna delle quali erano rappresentate cinque o sei generi di batteri appartenenti rispettivamente all’ordine dei Clostridiales e al phylum Bacteriodetes. Questi batteri agiscono attivando particolari linfociti T con funzione regolatoria (Treg). Alla base dell’Allergia alimentare ci sarebbe una ridotta funzione delle Treg con ogni probabilità conseguente ad una alterazione della flora batterica intestinale. La somministrazione dei ceppi batterici protettivi riporterebbe il microbiota alla normale composizione, restaurando la funzione delle cellule Treg. Entrambe le composizioni di batteri si sono dimostrate efficaci nel proteggere il topo dallo sviluppo di una allergia alimentare e anche in grado di sopprimere un’allergia alimentare se il trapianto avveniva ad allergia già instaurata.

Disturbi dello spettro autistico – L’idea di provare con l’FMT nasce da una constatazione: i pazienti autistici più gravi hanno sempre pesanti squilibri del microbiota, con sintomi gastrointestinali cronici quali diarrea, costipazione e colite, e questo aggrava la loro condizione, inasprendo anche l’irritabilità, i disturbi del comportamento, la difficoltà a concentrarsi e ad apprendere. I due aspetti sono collegati, perché è noto che se si riescono a curare i disturbi gastrointestinali, anche gli altri sintomi migliorano.

Nell’ambito dello studio dell’Università dell’Arizona, alcuni bambini sono stati trattati prima con l’antibiotico vancomicina, per ridurre la presenza dei batteri patogeni, e poi con un trapianto di microbiota fecale al giorno per sette-otto settimane. Già i primi risultati, pubblicati nel 2017, lasciavano ben sperare, perché il miglioramento dei sintomi era evidente. Ma quelli a distanza di due anni, si sono rivelati particolarmente significativi, perché i piccoli pazienti classificati gravi sono passati dall’83% al 17%.

Ansia e depressione – Nonostante la depressione sia un disturbo associato a processi di tipo prevalentemente neurologico, il cervello non lavora da solo, ma è costantemente connesso con il sistema fisiologico globale dell’individuo.

Tra i diversi fattori di tipo fisiologico che possono contribuire ai cambiamenti nelle funzioni cerebrali associati alla depressione vi è ‘l’asse intestino-cervello’. In particolare, la depressione sembrerebbe associata ad alterazioni nella composizione del microbiota intestinale.

Il microbiota partecipa ad una miriade di funzioni differenti, dal sintetizzare i nutrienti e le vitamine all’aiutare la digestione del cibo che ingeriamo. I batteri “buoni” possono anche favorire l’armonia del corpo attenuando il livello di cortisolo e di adrenalina, i due ormoni associati allo stress, che possono danneggiare il corpo quando continuano ad essere elevati. 

In caso di depressione, la ricchezza e la varietà del microbiota risultano notevolmente ridotte. Tali alterazioni influiscono sullo stato dell’umore attraverso il sistema immunitario, il sistema neuroendocrino e quello neurale, e soprattutto, in quest’ultimo caso, tramite il nervo vago e la modulazione di neurotrasmettitori come la serotonina, la noradrenalina e la dopamina. Non si tratta, però, di una comunicazione unidirezionale, ma di uno scambio reciproco tra cervello ed intestino che si influenzano a vicenda.

Uno dei più grandi quesiti, su cui attualmente la ricerca scientifica in questo settore sta indagando, riguarda la relazione causale tra le alterazioni del microbiota dell’intestino e le modificazioni cerebrali: sono i cambiamenti a livello cerebrale ad innescare il processo, o è vero il contrario, ovvero è il microbiota intestinale ad innescare la miccia? Sulla base degli studi finora condotti, le evidenze dimostrano che entrambe le ipotesi possono essere considerate valide e accettabili.

Sclerosi multipla – In alcuni studi è stato osservato che le persone con sclerosi multipla, rispetto ai controlli sani, mostrano una diminuzione numerica nel microbiota intestinale dei batteri appartenenti ad alcune famiglie e un contestuale aumento dei batteri appartenenti a famiglie diverse. Recenti studi hanno stabilito, poi, un rapporto di causalità bidirezionale tra sclerosi multipla e microbioma intestinale. La riduzione degli acidi grassi a catena leggera e l’aumento dello stress ossidativo indotti dalla composizione del microbioma sembrano infatti favorire il processo neurodegenerativo.

Molto interessanti sono le evidenze di uno studio giapponese pubblicato ad ottobre del 2020 (Using data science for medical decision making case: role of gut microbiome in multiple sclerosis) sono stati confrontati i microbiomi intestinali nelle diverse fasi della SM (fase recidivante-remittente o progressiva), suggerendo che ci potrebbero essere diversità in termini di composizione batterica intestinale in base alla fase di malattia.

Analogamente, uno studio del giugno 2021 (Gut Microbiome in Progressive Multiple Sclerosis) condotto su persone con una forma progressiva di malattia mostra come alcune specifiche specie batteriche intestinali siano associate a peggior andamento clinico.

Le possibili metodiche di Trapianto fecale

Il trapianto fecale si può ricevere tramite:

• Colonscopia – al momento risulta la metodica più praticata ed efficace poiché il microbiota sano viene impiantato direttamente nel colon destro.
• Clistere
• Sondino naso-gastrico/sondino naso-digiunale – meno efficace perché il microbiota subisce alterazioni nell’intestino tenue prima di raggiungere il colon.
• Capsule orali – studiate per rimanere intatte fino al colon

L’AIGO (Associazione Italiana Gastroenterologi ed Endoscopisti Digestivi Ospedalieri) ha prodotto un documento in cui vengono evidenziate molte informazioni utili inerenti all’FMT, una sorta di Best Practice. Vediamole insieme.

Indicazioni all’FMT:

• infezione ricorrente da Clostridium Difficile (CD) – Livello di evidenza: alto; forte
• infezione severa da CD che non risponde a terapia standard – Livello di evidenza: moderato; forte
• infezione fulminante da CD (pazienti che presentano shock, ipotensione, megacolon tossico) non candidabile alla chirurgia – Livello di evidenza: molto basso; debole

Controindicazioni all’FMT

• età< 18 anni
• gastroenterite attiva dovuta a patogeni diversi da CD
• neutropenia < 0,5×109/L
• evidenza radiologica di megacolon tossico o perforazione intestinale (ecografia, radiografia addominale o TC addome)
• presenza di colostomia
• controindicazioni alla colonscopia
• qualsiasi condizione per la quale a discrezione del medico il trapianto possa mettere a rischio la salute del paziente
• gravidanza
• storia di ipersensibilità al Macrogol

La selezione del donatore è a cura del gastroenterologo, l’estrazione del materiale è a cura del reparto di Microbiologia, il trapianto di materiale (fresco o congelato) viene eseguito durante colonscopia nel colon destro. Secondo protocollo del Centro Nazionale Trapianti il donatore deve possedere le seguenti caratteristiche:

• età < ai 50 anni
• non assume terapia farmacologica cronica
• non presenta patologie gastrointestinali attive e in anamnesi
• non ha mai sofferto di sindrome dell’intestino irritabile
• non deve essere necessariamente un parente del paziente
• non è necessario che sia dello stesso sesso del ricevente
• screening infettivologico/biochimico negativo.

Lo screening infettivologico/biochimico comprende i seguenti esami:

• Esami ematici
• Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, HAV, HBV, HCV, HEV, HIV-1 e 2, Syphilis, Entamoeba histolytica
• Emocromo completo con formula, PCR, Albumina, Creatinina ed elettroliti, AST, ALT, bilirubina, gamma-GT, FA
• Anticorpi del virus umano T-linfotropico virus tipo I e II, Strongyloides stercoralis (in base alla provenienza)
  
• Esami su feci
• Ricerca di Clostridium difficile
• Ricerca di patogeni enterici inclusi Salmonella e Shigella
• Campylobacter, Escherichia coli O157 H7, Yersinia, enterococchi vancomicina resistenti Staphylococcus aureus meticillino-resistente, batteri Gram-negativi multiresistenti
• Norovirus
• Antigeni di Giardia lamblia e Criptosporidium parvum
• Protozoi (inclusi Blastocystis hominis) ed elminti
• Ricerca del sangue occulto fecale

Numero di infusioni eseguire:

• Colite Acuta da CD: due o tre infusioni a distanza di almeno 7 giorni
• Coliti ricorrenti da CD in IBD: due infusioni
• Coliti ricorrenti da CD: una infusione

Valutazione efficacia clinica e sicurezza:

• Frequenza e consistenza delle scariche diarroiche
• Riduzione degli indici di flogosi
• Ricerca Tossina del CD non prima di 8 settimane
• Eventi avversi noti: Gonfiore e dolore addominale, febbre, stipsi, sepsi

I centri attualmente accreditati dal Centro Nazionale Trapianti (CNT) e quindi autorizzati all’esecuzione di FMT in Italia (aggiornato al 31 marzo 2023) sono i seguenti:

• Policlinico Gemelli, Roma
•  Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria
• Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova
• AOU Sant’Orsola Malpighi, Bologna
• Azienda ospedaliera Universitaria Careggi, Firenze
• Azienda Ospedaliera Universitaria, Pisa
• AOU Federico II, Napoli

Farmaco o trapianto di tessuto/organo?

Rispondere a questa domanda è tutt’altro che semplice. La questione vede contrapposti da un lato i clinici e i ricercatori, dall’altro alcune aziende Pharma. Il cuore del problema è, quindi, di natura regolatoria: come dovrebbe essere considerato il trapianto di microbiota fecale dal punto di vista normativo? Alla stessa stregua di un farmaco o piuttosto un trapianto di tessuto o di organo?

Nel 2013, negli USA, la FDA aveva iniziato a lavorare a una bozza in cui il trapianto di microbiota fecale era classificato come una terapia farmacologica, ma poi il tutto si è arenato nel mare delle polemiche. E al momento nessuno è venuto a capo del problema. La nebbia regna sovrana anche in Europa. L’attuale assenza di una regolamentazione univoca, sia sul fronte FDA sia da parte di EMA, fa sì che ognuno si comporti come ritiene più opportuno.

Nei centri dove viene praticato, in genere, è classificato come un trapianto di tessuto, di organo o una trasfusione di sangue. Attualmente l’accesso a questo tipo di terapia è garantito dalla disponibilità di materiale fecale donato a titolo gratuito da persone sane e stoccato nelle cosiddette stool bank, perlopiù di natura non-profit. Qualora le aziende interessate a brevettare nuove modalità di somministrazione del materiale avessero la possibilità di assicurarsi il diritto esclusivo di vendere un determinato trattamento basato sul trapianto di microbioma fecale, i costi sarebbero destinati ad aumentare.

In Italia, al momento unico paese in tutta Europa, il trapianto di microbiota fecale è considerato una donazione di organo. E questo consente agli ospedali che lo effettuano di non incappare in problemi burocratici. Il CNT e l’AIFA hanno trovato un accordo e hanno inserito il trapianto di microbiota nel contesto della Legge 181, quindi afferisce al mondo del trapianto di tessuto. In questo momento, non c’è ancora una regolamentazione ufficiale, però il CNT ha stabilito regole precise a cui, i centri ospedalieri che vogliono aprire biobanche, devono attenersi.

C’è infine l’aspetto non secondario legato alla ricerca. Attualmente se un ospedale vuole fare ricerca sul trapianto fecale riesce a farlo a costi contenuti. Trasformare questa pratica clinica in un farmaco rischierebbe di rallentare il processo di conoscenza sulle sue potenzialità.

Per approfondire:

• my.clevelandclinic.org/health/treatments/25202-fecal-transplant
• autism.org/editorial-fecal-microbiota-transplantation-and-autism/
• microbioma.it/editoriale/trapianto-fecale-una-miniera-doro-che-fa-gola-a-molti/
• webaigo.it/download/20230915213753.pdf
• www.ibsafoundation.org/it/blog/trapianto-di-microbiota-riduce-i-sintomi-dellautismo

Autore: Gaetano Romigi